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Identification de nouvelles régions du génome associées à l'asthme

Une étude internationale menée par des scientifiques de l'Inserm, de l'université Paris Diderot (UMR 946 Variabilité Génétique et Maladies Humaines), de l'université de Chicago, du National Heart and Lung Institute et de l'université du Colorado Anschutz Medical Campus, avec les membres du consortium international TAGC (Trans-National Asthma Genetics consortium) a permis de découvrir cinq nouvelles régions du génome qui augmentent le risque d'asthme. Cette étude est publiée online dans Nature Genetics le 22 décembre 2017.

Les résultats de cette étude internationale montrent que les variants génétiques associés à l’asthme sont situés à proximité de marques épigénétiques dans les cellules immunitaires. Un second élément clé est la mise en évidence d’effets communs de ces variants génétiques à l’asthme et à d’autres maladies ayant une composante immunitaire ou inflammatoire. Les conclusions de ces travaux ouvrent de nouvelles voies de recherche pour élucider les mécanismes biologiques impliqués, en lien avec les expositions environnementales, et pour promouvoir le développement de nouvelles thérapies.

L'asthme est une maladie inflammatoire chronique des bronches qui touche plus de 300 millions de personnes dans le monde et a un impact socio-économique important. En France, l’asthme concerne plus de 3,5 millions de personnes et occasionne chaque année environ 2 000 décès. Cette pathologie est caractérisée par une hétérogénéité clinique et son apparition est favorisée par l’association d’une prédisposition génétique et d’une exposition à des facteurs liés à l’environnement et au mode de vie.

L'étude TAGC a réuni plus de 45 groupes de chercheurs d'Europe, d'Amérique du Nord, du Mexique, d'Australie et du Japon et a permis de mettre en commun des données de plusieurs millions de polymorphismes de l’ADN (variants génétiques) sur l’ensemble du génome chez plus de 142 000 sujets asthmatiques et non-asthmatiques d'origine européenne, afro-américaine , latino-américaine et japonaise. Les méta-analyses des études pangénomiques dans ces différentes populations ont permis d’identifier un total de 878 variants génétiques, localisés au sein de 18 régions du génome, associés au risque d’asthme.

L’un des points majeurs de cette étude est d’avoir dévoilé que les variants génétiques associés à l'asthme sont situés préférentiellement à proximité de marques épigénétiques (appelées « enhancers ») dans les cellules immunitaires, suggérant un rôle de ces variants dans la régulation des fonctions immunitaires. Un autre élément saillant concerne l’implication de plusieurs gènes candidats identifiés dans la réponse immunitaire aux virus, soulignant ainsi l'importance des infections virales dans le risque d'asthme.

D’autre part, les variants génétiques associés à l'asthme ont également des effets sur des maladies auto-immunes et d'autres affections ayant une composante inflammatoire (comme les maladies cardiovasculaires, les cancers, les maladies neuropsychiatriques), ce qui renforce l'importance des mécanismes de pléiotropie dans les maladies multifactorielles et l’intérêt d’entreprendre l’analyse conjointe de plusieurs pathologies.

Pour conclure, ces résultats soulignent l’importance des études génétiques de grande ampleur pour mieux caractériser les maladies complexes. Ces résultats ouvrent de nouvelles voies de recherche visant à intégrer les données génomiques et épigénomiques avec les données d’exposition environnementale pour élucider les mécanismes physiopathologiques impliqués dans l’asthme et ainsi promouvoir le développement de nouvelles thérapies.

RÉFÉRENCES

Multiancestry association study identifies new asthma risk loci that colocalize with immune-cell enhancer marks. ( - 1.02 MB)
Nature Genetics, le 22 décembre 2017.

Florence Demenais, Patricia Margaritte-Jeannin (UMR-946 - Inserm | université  Paris Diderot), Kathleen C Barnes (Colorado Center for Personalized Medicine – university of Colorado Anschutz Medical Campus), William O.C. Cookson, Miriam F. Moffatt (National Heart and Lung Institute - London), Carole Ober, Dan L. Nicolae (Departments of Human Genetics and Statistics - university of Chicago) and 168 co-authors.

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CONTACT CHERCHEUR

Florence Demenais | florence.demenais@inserm.fr
UMR-946 (Inserm | université Paris Diderot)

CONTACT PRESSE

Gaëlle Heron | gaelle.heron@univ-paris-diderot.fr
Direction de la communication
01 57 27 83 39 | 06 47 65 61 99

Laboratoire

Variabilité Génétique et Maladies Humaines

Les objectifs des recherches de l’unité sont d'identifier les facteurs génétiques impliqués dans les maladies humaines, de comprendre leurs mécanismes d'action et de caractériser les autres facteurs qui peuvent en moduler les effets sur la maladie.

Manhattan plot of the results of the multiancestry meta-analysis of asthma risk

The multi-ancestry meta-analysis pertains to 23,948 cases and 118,538 controls. Each locus is annotated by its cytogenetic band location. The x axis represents chromosomal location and the y axis represents –log10 (P value) for tests of association between SNPs and asthma. Black, previously known loci; red, new loci identified in the European-ancestry meta-analysis; blue, additional new loci identified in the multi-ancestry meta-analysis The dashed horizontal line denotes P=5x10-8.